Microglia là các tế bào miễn dịch sơ cấp bảo vệ não động vật có vú bằng cách nuốt chửng hoặc 'thực bào' mầm bệnh và các mảnh vụn độc hại. Các nghiên cứu di truyền gần đây đã liên tục nhấn mạnh vai trò của microglia trong sự phát triển của bệnh Alzheimer (AD) và các bệnh thoái hóa thần kinh khác. 

Các nhà nghiên cứu tại Viện nghiên cứu chứng mất trí nhớ Vương quốc Anh tại Đại học College London (UCL) đã thực hiện một nghiên cứu nhằm hiểu rõ hơn về các quá trình nuốt chửng mà qua đó microglia có thể làm tăng nguy cơ phát triển AD.

Tiến sĩ Soyon Hong, trưởng nhóm nghiên cứu cho biết: “Trong khi não đang phát triển, các khớp thần kinh thực bào microglia cần được loại bỏ để não được kết nối đúng cách. Tuy nhiên, khi não bị bệnh hoặc trong quá trình lão hóa, chức năng quan trọng này của microglia có thể được kích hoạt lại, dẫn đến quá trình thực bào bất thường và mất khớp thần kinh. Chúng tôi là một trong những nhóm đầu tiên chứng minh rằng microglia ăn quá nhiều khớp thần kinh ở một khu vực cụ thể cách trong các mô hình chuột bắt chước một số khía cạnh của AD. Điều này có liên quan vì mất khớp thần kinh là một trong những mối tương quan mạnh nhất của suy giảm nhận thức ở người".

Mặc dù việc ngăn chặn quá trình thực bào vi mô của các khớp thần kinh đã ngăn ngừa mất khớp thần kinh trong các mô hình chuột AD, nhưng các tín hiệu kích hoạt quá trình ‘nuốt chửng’ này vẫn còn là một bí ẩn. Trong nghiên cứu mới này, nhóm nghiên cứu đã tiết lộ một sự giao tiếp chưa từng có giữa microglia và các đại thực bào quanh mạch máu lân cận, một loại tế bào tạo thành các mạch máu nhỏ, xảy ra trước quá trình thực bào của các khớp thần kinh.

Tiến sĩ De Schepper giải thích: “Chúng tôi đã phát hiện ra vai trò đáng ngạc nhiên của các đại thực bào quanh mạch máu trong bệnh lý khớp thần kinh. Trong não bình thường, các đại thực bào quanh mạch tuần tra máu để tìm mầm bệnh tiềm ẩn, nhưng giờ đây có vẻ như chúng cũng phản ứng với sự tích tụ sớm của beta amyloid xung quanh mạch”.

Amyloid beta là một loại protein được tìm thấy trong các tế bào thần kinh của não. Khi tích tụ quá nhiều protein này, nó có thể tạo thành các khối gọi là "mảng bám", đây là dấu hiệu bệnh lý của AD.

Tiến sĩ De Schepper cho biết thêm: “Tuy nhiên, ngày càng rõ ràng rằng beta amyloid tích tụ xung quanh các mạch máu trong giai đoạn đầu của bệnh, khiến các tế bào tại chỗ như đại thực bào quanh mạch máu bắt đầu phản ứng miễn dịch”.

Bằng cách sử dụng các kỹ thuật hiển vi tiên tiến nhất trong các mô hình chuột bị AD, Tiến sĩ De Schepper và Tiến sĩ Hong đặc biệt phát hiện ra phản ứng miễn dịch này kéo theo việc giải phóng SPP1, hay osteopontin, một glycoprotein hoạt động như một bộ điều biến miễn dịch, dẫn đến kích hoạt sự ‘nuốt chửng’ vi mô của các khớp thần kinh.

Tiến sĩ De Schepper giải thích thêm: “Đáng chú ý, SPP1 trước đây đã được phát hiện có biểu hiện trong dịch não tủy của bệnh nhân AD, nhưng cho đến nay chức năng vẫn chưa được biết rõ. Việc giải phóng SPP1 bởi các đại thực bào quanh mạch máu có thể đại diện cho những con đường trị liệu mới để dự đoán cách hệ thống miễn dịch của não phản ứng với những thay đổi bệnh lý sớm ở AD”.

Một mục tiêu bao quát của nghiên cứu là nhằm xác định chính xác các phân nhóm microglia góp phần làm mất các khớp thần kinh được quan sát thấy ở những bệnh nhân mắc AD giai đoạn đầu. Nghiên cứu mới của họ là một bước tiến vì nó giúp làm sáng tỏ một số quá trình liên quan đến suy giảm chức năng của microglia.

Tiến sĩ Hong cho biết: “Việc xác định và mô tả đặc điểm của các tiểu quần thể microglia và quanh mạch máu khác nhau sẽ có ý nghĩa điều trị quan trọng đối với việc bảo tồn các khớp thần kinh trong AD. Chúng tôi đưa ra giả thuyết một phân nhóm tiềm năng có thể được đặc trưng bởi mức độ biểu hiện cao của glycoprotein tiền viêm SPP1 (osteopontin). Trong cơ thể, SPP1 đánh dấu nhiều phân nhóm đại thực bào thực bào trong nhiều cơ quan. Trong não, SPP1 cũng đánh dấu các đại thực bào microglia và quanh mạch máu liên quan đến thực bào, bao gồm cả các khớp thần kinh”.

Sau đó, Tiến sĩ De Schepper và các đồng nghiệp của ông đã sử dụng công nghệ giải trình tự RNA đơn bào, một phương pháp cho phép nghiên cứu các gen hoạt động trong các tế bào riêng lẻ của não. Họ phát hiện ra các tế bào quanh mạch tích cực hướng dẫn microglia thực hiện các khớp thần kinh thực bào thông qua SPP1. Trong bước tiếp theo, họ sử dụng các kỹ thuật di truyền để loại bỏ gen SPP1 khỏi chuột. Điều này cho phép họ xác định liệu sự vắng mặt của SPP1 có thể ngăn chặn quá trình không mong muốn mà qua đó vi sinh vật ăn mòn hoặc ăn các khớp thần kinh quan trọng hay không.

Microglia từ những con chuột bị thiếu SPP1 ('Spp1-Knock out mouse') đã bị ngăn không cho ‘nuốt chửng’ các khớp thần kinh. Điều này cho thấy protein cần thiết cho quá trình thực bào vi mô diễn ra. Các kết quả gần đây do nhóm các nhà nghiên cứu này thu thập đã xác nhận những phát hiện trước đây gợi ý về vai trò trung tâm của không gian mạch máu trong AD.

Tiến sĩ Hong giải thích: “Kết quả của chúng tôi hỗ trợ các nghiên cứu trước đó làm nổi bật các tế bào mạch máu trong não như một vị trí quan trọng để hình thành sớm các chất lắng đọng protein amyloid-beta. Điều này có thể kích hoạt việc sản xuất SPP1, khiến các tế bào quanh mạch máu phát tín hiệu cho các vi tế bào thần kinh đệm lân cận, gây ra tình trạng ăn quá nhiều các khớp thần kinh liên quan đến AD”.

Trong khi nghiên cứu, Tiến sĩ De Schepper và nhóm cũng đã phát hiện ra SPP1 trong các tế bào quanh mạch máu ở vùng hải mã của những bệnh nhân mắc AD đã qua đời. Điều này có nghĩa là kết quả của họ trên chuột cũng có thể áp dụng cho con người. Do đó, những phát hiện của họ có thể đem lại sự phát triển của các biện pháp can thiệp trị liệu mới cho AD, được thiết kế để điều chỉnh hoạt động của microglia thông qua không gian quanh mạch máu.

Tiến sĩ De Schepper cho biết thêm: “Chúng tôi hiện đang thử nghiệm các cách khác nhau để nhắm mục tiêu điều trị SPP1 trong giai đoạn đầu của AD, nhằm ngăn ngừa mất khớp thần kinh và viêm trong não, một trong số đó thông qua 'antisense-oligonucleotides' (ASO). ASO là những mảnh vật liệu di truyền nhỏ được thiết kế để liên kết với các phân tử RNA cụ thể trong cơ thể. Cùng với công ty dược phẩm Ionis, chúng tôi đã phát triển một ASO đặc biệt liên kết với SPP1 và can thiệp vào quá trình sản xuất của nó, và chúng tôi hy vọng điều này sẽ giúp chuyển những phát hiện của chúng tôi thành các phương pháp trị liệu mới để bảo tồn khớp thần kinh trong AD”.

Mỹ Linh