Trong khuôn khổ nhiệm vụ hợp tác quốc tế: “Thiết kế, tổng hợp và đánh giá hoạt tính ức chế enzym alpha-glucosidase của một số dẫn xuất arylidene triterpenoid”, hai nhóm nghiên cứu thuộc Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam và Viện nghiên cứu hóa học UFA, Viện Hàn lâm khoa học Nga đã phối hợp nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính của 231 dẫn xuất.

Đây cũng là lần đầu tiên 231 dẫn xuất tổng hợp từ khung triterpen được các nhà khoa học hai nước Việt Nam và Nga phối hợp nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính ức chế enzym α-glucosidase nhằm tìm kiếm những hoạt chất tiềm năng trong điều trị tiểu đường. Ngoài ra các hoạt tính sinh học khác như kháng vi sinh vật và nấm kiểm định, chống oxy hóa, gây độc tế bào ung thư, ức chế sản sinh NO trên dòng thế bào Raw 264.7 và ức chế enzym acetylcholinesterase cũng đã được thực hiện để mở rộng nghiên cứu.

Bằng phương pháp tiếp cận ban đầu và sử dụng các phương pháp hiện đại về hóa học hữu cơ, nhóm các nhà khoa học Nga đã tổng hợp các dẫn xuất triterpenoid chứa nhóm arylidene. Bên cạnh đó, các hợp chất lai giữa triterpenoid với các dẫn xuất oxo-, azaheterocyclic (indolo-, oxazolo-, quinolono-, pyrazolo-) và trytophanamide chứa nhóm indole cũng đã được tổng hợp.

Đối với các dẫn xuất thu được, nhóm các nhà khoa học phía Việt Nam do TS. Nguyễn Thị Thu Hà, Viện Hóa học làm trưởng nhóm đã nghiên cứu hoạt tính ức chế α-glucosidase invitro. Dựa trên kết quả sàng lọc, cả hai nhóm nghiên cứu đã phân tích vai trò của các loại khung triterpenoid khác nhau và các nhóm chức trong việc biểu hiện hoạt tính chống đái tháo đường, xác định các mô hình cấu trúc - hoạt tính bằng phương pháp sàng lọc ảo in silico, mô phỏng hỗ trợ máy tính và chọn các hợp chất tiềm năng với giá trị IC50 ở nồng độ nM để nghiên cứu bệnh tiểu đường trên động vật thực nghiệm in vivo. Phía Việt Nam cũng nghiên cứu hoạt tính kháng khuẩn, chống oxy hóa, gây độc tế bào, ức chế sản sinh NO trên dòng thế bào Raw 264.7 và ức chế enzym acetylcholinesterase của các dẫn xuất triterpenoid tổng hợp được.

Dựa vào kết quả đánh giá thử nghiệm hoạt tính ức chế enzym α-glucosidase của 231 hợp chất, hai nhóm nghiên cứu đã thống nhất lựa chọn 24/231 mẫu tiêu biểu có tác dụng ức chế enzym α-glucosidase mạnh (IC50 < 1 µg/ml) để tiếp tục đánh giá các hoạt tính sinh học khác. Các hợp chất này được tổng hợp với hiệu xuất cao nên có thể thực hiện đánh giá nhiều hoạt tính sinh học trên mô hình invitro cũng như mô hình invivo. TS. Nguyễn Thị Thu Hà và cộng sự đã đánh giá hoạt tính gây độc trên 4 dòng tế bào ung thư của 24 hợp chất. Trong đó, hợp chất A-50-furf có hoạt tính mạnh trên cả 4 dòng tế bào ung thư với giá trị IC50 từ 4.0±0.1 đến 9.58±0.26 µg/ml. Hợp chất 3NH2-M-2 có hoạt tính mạnh và chọn lọc trên dòng ung thư gan Hep-G2 với giá trị IC50 là 1.25±0.05 µg/ml.

Phân tử NO được biết là hợp chất đóng vai trò trung tâm trong các phản ứng viêm và miễn dịch. Hợp chất có hoạt tính kháng viêm sẽ có khả năng làm giảm tiết NO của tế bào. Bệnh tiểu đường là một trong các nguyên nhân gây tăng tiết các hợp chất gây viêm và rối loạn chức năng miễn dịch trong cơ thể. Trong số 24 hợp chất có hoạt tính ức chế mạnh enzym α-glucosidase, có 10/24 hợp chất có tiềm năng trong nghiên cứu phát triển chất kháng viêm do có hoạt tính ức chế sản sinh NO mạnh. Đây là thành công nhằm mở rộng hướng nghiên cứu về các hoạt chất kháng viêm trên cơ sở các chất có tác dụng ức chế enzym α-glucosidase. Các kết quả này là cơ sở khoa học cho hai nước Việt Nam và Nga tiếp tục thực hiện nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất có hoạt tính sinh học từ khung triterpenoid nói riêng và các khung chất có nguồn gốc tự nhiên nói chung, cũng như các thử nghiệm sâu hơn trên mô hình chuột đối với các hợp chất tiềm năng trong tương lai.

Nhóm nghiên cứu đã công bố 06 bài báo trên tạp chí SCI/SCIE, 01 bài báo trên tạp chí VAST1 và góp phần đào tạo 01 dược sỹ. Với những thành công của kết quả nghiên cứu, nhiệm vụ được Hội đồng nghiệm thu cấp Viện Hàn lâm KHCNVN xếp loại xuất sắc.

Minh Tâm