Một nhóm nhà khoa học do tiến sĩ Aaron Cravens, đồng sáng lập kiêm Giám đốc điều hành Revel Pharmaceuticals (Mỹ), dẫn đầu đã phát triển thành công một enzyme có khả năng loại bỏ một trong những hợp chất glycat hóa bền vững (Advanced Glycation End Products, AGE) tích tụ trong mô người theo thời gian. Nghiên cứu được công bố ngày 16/7 trên tạp chí Nature Communications.

AGE là nhóm hợp chất hình thành khi đường trong máu phản ứng tự nhiên với protein hoặc chất béo. Quá trình này diễn ra rất chậm trong cơ thể, kéo dài hàng chục năm và khiến các hợp chất AGE dần tích tụ trong nhiều loại mô như collagen, thành mạch máu, thủy tinh thể và võng mạc. Nhiều nghiên cứu trước đây cho thấy AGE góp phần làm mô mất tính đàn hồi, thúc đẩy viêm mạn tính và liên quan đến các bệnh tim mạch, tiểu đường, bệnh thận cũng như nhiều rối loạn do lão hóa.

Trong nhiều thập kỷ, giới khoa học đã xác định AGE là một trong những dấu ấn quan trọng của quá trình lão hóa phân tử. Tuy nhiên, việc phát triển thuốc hoặc enzyme có thể loại bỏ trực tiếp các hợp chất này gần như chưa đạt được thành công.

Để giải quyết thách thức đó, nhóm nghiên cứu đã ứng dụng trí tuệ nhân tạo (AI) nhằm phân tích trình tự ADN của hơn 50.000 vi sinh vật, từ đó dự đoán cấu trúc và chức năng của hàng loạt enzyme tự nhiên. Sau quá trình sàng lọc, các nhà khoa học xác định được một enzyme có khả năng tác động lên Nε-carboxymethyl-lysine (CML), một trong những dạng AGE phổ biến nhất ở người.

CML là sản phẩm glycat hóa thường gắn vào axit amin lysine trên protein. Khi tích tụ lâu dài, hợp chất này có thể làm thay đổi cấu trúc protein, đồng thời kích hoạt thụ thể RAGE, thúc đẩy phản ứng viêm và stress oxy hóa, những cơ chế được cho là góp phần vào sự tiến triển của nhiều bệnh lý liên quan đến tuổi tác.

Sau khi xác định được enzyme nền, nhóm nghiên cứu tiếp tục sử dụng phương pháp tiến hóa có định hướng để tạo ra hơn 500 triệu biến thể và lựa chọn những phiên bản hoạt động hiệu quả nhất. Kết quả là enzyme mới mang tên CMLase, có khả năng loại bỏ CML và phục hồi lại lysine trên protein.

Trong các thử nghiệm trên protein được tạo trong phòng thí nghiệm, CMLase giúp giảm khoảng 52% lượng CML có thể đo được sau thời gian xử lý ngắn và loại bỏ tới 97% sau khi tác động qua đêm.

Nhóm nghiên cứu cũng đánh giá hiệu quả của enzyme trên nhiều loại protein có ý nghĩa sinh lý như collagen, hemoglobin, casein và các protein võng mạc. Kết quả cho thấy enzyme có thể loại bỏ phần lớn các biến đổi liên quan đến CML trên các protein này.

Do chuột và nhiều động vật thí nghiệm có tuổi thọ ngắn, lượng AGE tích tụ không phản ánh đúng quá trình lão hóa ở người. Vì vậy, các nhà khoa học đã thử nghiệm trực tiếp enzyme trên mẫu mô người.

Kết quả cho thấy CMLase làm giảm khoảng 45% lượng CML trong mẫu thủy tinh thể của một người 64 tuổi, giảm hơn 70% trong mẫu động mạch của người cao tuổi và khoảng 55% trong mô da người.

Theo nhóm nghiên cứu, hiệu quả của enzyme khác nhau giữa các loại mô và protein do cấu trúc không gian ba chiều của mỗi protein quyết định khả năng enzyme tiếp cận vị trí chứa CML. Nếu lysine nằm sâu trong lõi protein hoặc bị các phân tử khác che khuất, enzyme sẽ khó loại bỏ CML hơn.

Các nhà khoa học cũng lưu ý rằng trong nghiên cứu này, enzyme được thử nghiệm trên các lát mô mỏng hoặc protein đã được tách chiết, nơi CML dễ tiếp cận hơn so với mô nguyên vẹn trong cơ thể sống. Vì vậy, vẫn cần đánh giá khả năng enzyme thâm nhập mô và phát huy tác dụng khi được đưa vào cơ thể người.

Theo tiến sĩ Aaron Cravens, nhóm nghiên cứu trước mắt sẽ tập trung phát triển CMLase cho các bệnh lý về mắt, nơi AGE tích tụ nhiều trong võng mạc và thủy tinh thể. Nếu chứng minh được hiệu quả và độ an toàn qua các thử nghiệm lâm sàng, công nghệ này có thể mở rộng sang điều trị nhiều bệnh liên quan đến AGE, bao gồm cải thiện độ đàn hồi của collagen, hỗ trợ chức năng tim mạch và thận.

Các tác giả nhấn mạnh rằng CMLase chưa phải là liệu pháp chống lão hóa dành cho con người. Tuy nhiên, nghiên cứu đã chứng minh lần đầu tiên một enzyme được thiết kế có thể đảo ngược đáng kể tổn thương protein do CML trong mô người ngoài cơ thể. Bên cạnh enzyme này, nền tảng tiến hóa có định hướng mà nhóm phát triển cũng có thể được ứng dụng để tạo ra các enzyme khác nhằm loại bỏ nhiều dạng AGE khác nhau, mở ra hướng tiếp cận mới trong nghiên cứu các liệu pháp phục hồi tổn thương phân tử do lão hóa.    

Lường Linh